Dr. Irving A. Domínguez Varela
Introducción
En la actualidad, el tratamiento estándar para la neovascularización macular (NVM) secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), el edema macular diabético (EMD) y el edema macular secundario a oclusión venosa de la retina, consiste en inyecciones intravítreas de inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés). Existen varios anti-VEGF aprobados por la FDA y COFEPRIS en México, como ranibizumab, aflibercept y, más recientemente, faricimab. Los dos primeros se dirigen específicamente contra el VEGF; sin embargo, el 27 de febrero 2023, se aprobó en México el primer anticuerpo biespecífico, que neutraliza simultáneamente y de manera independiente tanto al VEGF-A como la angiopoyetina-2 (Ang-2), para el tratamiento de la DMAE y el EMD.
La introducción de los fármacos anti-VEGF ha transformado el manejo de la DMAE neovascular, no solo al prevenir la pérdida de visión, sino también al proporcionar mejoras en la agudeza visual (AV). A pesar de contar con regímenes de tratamiento óptimos y múltiples opciones anti-VEGF, como ranibizumab, aflibercept y bevacizumab (este último de uso no aprobado), una proporción considerable de pacientes aún podría beneficiarse en su AV.
Uno de cada tres pacientes no responde de manera efectiva al tratamiento con anti-VEGF, presentando respuestas subóptimas, sin mejora en la AV o con persistencia de líquido intra, subretiniano o sub-EPR, sin alcanzar el período de retratamiento recomendado por los laboratorios. Estos pacientes, que experimentan persistencia o recurrencia de la NVM, mientras reciben terapia anti-VEGF a largo plazo, son aquellos en los que probablemente predomina la expresión de Ang-2 [1]. En términos molares, 6 mg de faricimab equivalen a 2 mg de ranibizumab. A pesar de un monitoreo cuidadoso, solo la mitad de los pacientes con DMAE neovascular pueden ser extendidos a una dosificación cada 12 semanas con inyecciones de monoterapia anti-VEGF [2].
Objetivo
Presentar una revisión de las propiedades farmacológicas de faricimab y de la evidencia clínica que sustenta su efectividad. Particularmente, un resumen de los resultados y conclusiones de los principales ensayos clínicos.
Propiedades de farmacodinamia de anti-VEGF y Ang-2
El anticuerpo biespecífico actúa contra el VEGF y Ang2, dos factores clave en la homeostasis del comportamiento vascular. La Ang-1 actúa como un agonista potente que estimula la fosforilación del receptor Tie2, mientras que la Ang-2 actúa como un antagonista, compitiendo con Ang1 e inhibiendo su efecto sobre Tie2. La Ang-2 bloquea la activación mediada por Ang-1 de la quinasa de tirosina con dominios similares, lo que provoca inflamación y desestabilización vascular, incluyendo filtraciones y neovascularización. Además, la Ang-2 activa las células endoteliales, desestabiliza la vasculatura y aumenta la expresión de moléculas como ICAM-1 y VCAM-1, lo que favorece la migración macrófagos y otras células inflamatorias, contribuyendo al desprendimiento de pericitos y a la ruptura de la barrera endotelial. Asimismo, Ang-2 sensibiliza los vasos sanguíneos al VEGF-A y a otros factores proangiogénicos.
Por lo tanto, la neutralización selectiva tanto del VEGF como de Ang-2, normaliza aún más la vasculatura ocular patológica en comparación con la monoterapia anti-VEGF. El dominio Fc de faricimab ha sido ajustado para eliminar la interacción con los receptores, reduciendo así la vida media sistémica del anticuerpo y disminuyendo el potencial de efectos secundarios inflamatorios
Durante más de una década, la terapia intravítrea con anti-VEGF ha sido el tratamiento de primera línea para la DMAE neovascular y el EMD. Sin embargo, los pacientes requieren inyecciones frecuentes para mantener los resultados visuales y anatómicos. Los estudios de resultados en la práctica clínica muestran que los pacientes reciben menos inyecciones que aquellos en ensayos clínicos aleatorizados, lo que se correlaciona con una pérdida significativa de visión a lo largo del tiempo. Las visitas frecuentes a la consulta y las inyecciones necesarias para mantener las ganancias visuales suponen una carga importante para los pacientes, los cuidadores, los profesionales de la salud y los sistemas de atención médica [2]. Esto representa una oportunidad de mejora al reducir el intervalo entre inyecciones. En estos paciente, los efectos antiinflamatorios, antipermeabilidad, antiangiogénicos y de estabilización vascular resultantes de la neutralización de la Ang-2, junto con la neutralización de VEGF-A, contribuyen a un efecto sostenido en la eficacia, lo que permite una mayor duración entre las aplicaciones de anti-VEGF [2].
Método
Se realizó una revisión de las publicaciones indexadas de los ensayos clínicos de faricimab, en diferentes patologías, y se creó un resumen de resultados y conclusiones.
Resultados
Faricimab ha sido evaluado en ensayos clínicos aleatorizados de fase 2 para la DMAE, en los estudios AVENUE y STAIRWAY, así como en el estudio BOULEVARD, enfocado en el EMD [2, 4].
El estudio STAIRWAY evaluó faricimab en intervalos de dosificación de 16 y 12 semanas, mostrando que estos regímenes lograron mantener la visión y proporcionar mejoras anatómicas comparables a las de ranibizumab (administrado cada 4 semanas a la semana 52 [2]).
Estudios de faricimab fase 2
En el ensayo AVENUE, un estudio prospectivo aleatorizado de fase 2, se evaluó la seguridad y eficacia de diferentes dosis y regímenes de faricimab en comparación con ranibizumab en pacientes con DMAE húmeda. Los resultados indicaron que la seguridad y eficacia de faricimab con intervalos de dosificación fijos cada 4 y 8 semanas, son comparables a las de ranibizumab (administrado mensualmente), lo que sugiere una opción prometedora para el manejo de esta enfermedad [3].
Por último, en el ensayo BOULEVARD, un estudio prospectivo aleatorizado, controlado con comparador activo, doble ciego y multicéntrico realizado en 59 sitios en los Estados Unidos (EE.UU.), faricimab demostró una mejora estadísticamente significativa en la AVMC en comparación con ranibizumab. Además, mostró un potencial para una eficacia sostenida, ya que los pacientes tratados con faricimab tardaron más en cumplir los criterios de reactivación de la enfermedad durante el período de observación sin tratamiento. Esto es especialmente relevante, dado que estudios previos han indicado que la respuesta óptima y el mantenimiento de la función visual en pacientes con EMD a menudo requieren un tratamiento frecuente con anti-VEGF [5]. Sin embargo, los datos de la práctica clínica real muestran que entre el 50 % y el 69 % de los pacientes tratados con monoterapia anti-VEGF reciben un promedio subóptimo de 3 o menos inyecciones durante un seguimiento de 12 meses. En el ensayo BOULEVARD, tanto en pacientes no tratados previamente como en aquellos con tratamiento previo, faricimab demostró un tiempo más prolongado hasta el re-tratamiento, indicando una mayor duración del efecto [4].
Estudios fase 3: TENAYA y LUCERNE [6] – DMAE
Se realizaron dos ensayos idénticos, aleatorizados, doble ciego y de no inferioridad en 271 sitios a nivel mundial: TENAYA, que incluyó 15 países, y LUCERNE, que abarcó 20 países. En estos estudios se incluyeron pacientes no tratados previamente con DMAE húmeda, de 50 años o más, quienes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir faricimab intravítreo de 6.0 mg hasta cada 16 semanas, basado en evaluaciones de actividad de la enfermedad definidas por el protocolo en las semanas 20 y 24, o aflibercept de 2.0 mg cada 8 semanas.
Desde el día 1, los pacientes en el grupo de faricimab recibieron inicialmente inyecciones de 6.0 mg cada 4 semanas hasta la semana 12 (un total de cuatro inyecciones). Por otro lado, los pacientes en el grupo de aflibercept recibieron 2.0 mg de aflibercept intravítreo cada 4 semanas hasta la semana 8 (tres inyecciones), seguido de un régimen fijo de 2.0 mg cada 8 semanas hasta el final del estudio. Durante el estudio no se permitieron tratamientos de rescate ni adicionales.
Para mantener el enmascaramiento, todos los pacientes asistieron a las visitas del estudio cada 4 semanas y recibieron inyecciones simuladas en las visitas de dosificación no activa. El objetivo principal del estudio fue evaluar el cambio medio en la AVMC desde el inicio, promediado durante las semanas 40, 44 y 48, con un margen de no inferioridad preestablecido.
Se incluyó un total de 1,329 pacientes en los estudios (TENAYA: n=334 en el grupo de faricimab y n=337 en el de aflibercept; LUCERNE: n=331 con faricimab y n=327 con aflibercept). Los resultados mostraron que el cambio en la AVMC desde el inicio con faricimab fue no inferior al de aflibercept en ambos ensayos. Faricimab, demostró una eficacia sostenida con casi la mitad de los pacientes tratados (aproximadamente el 45 %), manteniendo intervalos de tratamiento fijos de cada 16 semanas hasta la semana 48, y cuatro de cada cinco pacientes (aproximadamente el 80 %) en intervalos de cada 12 semanas o más (Fig. 1). El estudio de extensión a 2 años (112 semanas) reveló un aumento en el número de pacientes que lograron prolongar la dosificación de faricimab: el 59.0 % y el 66.9 % alcanzaron intervalos de 16 semanas, lo que representa una mejora con respecto al primer año. Además, el 74.1 % y el 81.2 % de los pacientes lograron una dosificación de cada 12 semanas o más [7]. Las tasas de eventos adversos oculares fueron similares entre los grupos de faricimab y aflibercept, lo que indica un perfil de seguridad comparable.
Faricimab demostró una durabilidad prolongada, con aproximadamente el 80 % de los pacientes tratados en intervalos fijos extendidos de cada 12 semanas o más, y casi el 45 % de los pacientes manteniendo intervalos de dosificación fijos de cada 16 semanas.
YOSEMITE y RHINE [5] – EMD
Se llevaron a cabo ensayos idénticos aleatorizados, doble ciego y de no inferioridad en 353 sitios a nivel mundial. Los adultos con pérdida de visión debido a EMD que involucra el centro fueron asignados al azar (1:1:1) a recibir faricimab intravítreo de 6.0 mg cada 8 semanas, faricimab de 6.0 mg según un intervalo de tratamiento personalizado (PTI), o aflibercept de 2.0 mg cada 8 semanas, hasta la semana 100. Los intervalos de dosificación de PTI se ajustaron en función de la actividad de la enfermedad, pudiendo extenderse, mantenerse o reducirse (desde cada 4 semanas hasta cada 16 semanas) durante las visitas de dosificación activa.
Se incluyeron un total de 1891 pacientes, quienes fueron asignados al azar a recibir faricimab cada 8 semanas (YOSEMITE: n=315, RHINE: n=317), según un intervalo de tratamiento personalizado (PTI) (n=313 en YOSEMITE y n=319 en RHINE), o aflibercept cada 8 semanas (n=312 en YOSEMITE y n=315 en RHINE). Faricimab demostró una fuerte durabilidad, con más del 70 % de los pacientes en los grupos de PTI alcanzando una dosificación cada 12 semanas o más en 1 año (Fig. 2). En la semana 52, 151 (53 %) pacientes en YOSEMITE y 157 (51 %) pacientes en RHINE lograron una dosificación cada 16 semanas, y, además, 60 (21 %) pacientes en YOSEMITE y 62 (20 %) pacientes en RHINE alcanzaron una dosificación cada 12 semanas. Aproximadamente dos tercios de los pacientes llegaron a una dosificación cada 12 semanas o cada 16 semanas en la semana 52. Se logró la no inferioridad para el punto final primario para ambos grupos de faricimab: el administrado cada 8 semanas y el de PTI.
Conclusiones
Faricimab demostró mejoras significativas en la visión y la anatomía, utilizando un régimen de dosificación ajustable que puede extenderse hasta cada 16 semanas. Esto resalta la capacidad de este tratamiento para prolongar su efectividad en pacientes con EMD. Los datos de los estudios YOSEMITE y RHINE mostraron que tanto faricimab (administrado cada 8 semanas), como el de intervalo de tratamiento personalizado, ofrecieron ganancias visuales no inferiores en comparación con aflibercept (administrado cada 8 semanas). Además, faricimab mejoró los resultados anatómicos y extendió la durabilidad, con dosificaciones de hasta cada 16 semanas.
Lo que viene
La inhibición de vías duales, como la que ofrece faricimab, tiene el potencial de ofrecer una eficacia sostenida mediante la durabilidad del efecto, superando los resultados de la terapia anti-VEGF sola en la DMAE, el EMD y el edema macular cistoide secundario a oclusiones venosas. Datos adicionales de los ensayos clínicos de extensión en curso, AVONELLE-X y RHONE-X, ayudarán a comprender los resultados a largo plazo para los pacientes tratados con faricimab, así como para aquellos que cambien de aflibercept a faricimab tras la finalización de los ensayos fundamentales.
- Chakravarthy U, Bailey C, Brown D, et al. Phase I Trial of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor/Anti-angiopoietin 2 Bispecific Antibody RG7716 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmol Retina, 2017; 1: 474–485.
- Khanani AM, Patel SS, Ferrone PJ, et al. Efficacy of Every Four Monthly and Quarterly Dosing of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The STAIRWAY Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol, 2020; 138: 964.
- Sahni J, Dugel PU, Patel SS, et al. Safety and Efficacy of Different Doses and Regimens of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The AVENUE Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol, 2020; 138: 955–963.
- Sahni J, Patel SS, Dugel PU, et al. Simultaneous Inhibition of Angiopoietin-2 and Vascular Endothelial Growth Factor-A with Faricimab in Diabetic Macular Edema: BOULEVARD Phase 2 Randomized Trial. Ophthalmology, 2019; 126: 1155–1170.
- Wykoff CC, Abreu F, Adamis AP, et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet, 2022; 399: 741–755.
- Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials. Lancet, 2022; 399: 729–740.
- Khanani AM, Kotecha A, Chang A, et al. TENAYA and LUCERNE: Two-Year Results from the Phase 3 Neovascular Age-Related Macular Degeneration Trials of Faricimab with Treat-and-Extend Dosing in Year 2. Ophthalmology, 2024; 131: 914–926.
- Tadayoni R, Paris LP, Danzig CJ, et al. Efficacy and Safety of Faricimab for Macular Edema due to Retinal Vein Occlusion: 24-Week Results from the BALATON and COMINO Trials. Ophthalmology, 2024; 131: 950–960.
